Therapeutic potential of stem cell and melatonin on the reduction of CCl4-induced liver fibrosis in experimental mice model / Potencial terapêutico de células-tronco e melatonina na redução da fibrose hepática induzida por CCl4 no modelo de ratos experimentais

Liver fibrosis is initial stage of any chronic liver disease and its end stage is develops into cirrhosis. Chronic liver diseases are a crucial global health issue and the cause of approximately 2 million deaths per year worldwide. Cirrhosis is currently the 11th most common cause of death globally. Mesenchymal stem cell (MSCs) treatment is the best way to treat acute and chronic liver disease. The aim of this study is to improve the therapeutic potential of MSCs combined with melatonin (MLT) to overcome CCl4-induced liver fibrosis and also investigate the individual impact of melatonin and MSCs against CCl4-induced liver impairment in animal model. Female BALB/c mice were used as CCL4-induced liver fibrotic animal model. Five groups of animal model were made; negative control, Positive control, CCl4+MSCs treated group, CCl4+MLT treated group and CCl4+MSCs+MLT treated group. Cultured MSCs from mice bone marrow were transplanted to CCl4-induced liver injured mice model, individually as well as together with melatonin. Two weeks after MSCs and MLT administration, all groups of mice were sacrificed for examination. Morphological and Histopathological results showed that combined therapy of MSCs+MLT showed substantial beneficial impact on CCl4-induced liver injured model, compared with MSCs and MLT individually. Biochemically, considerable reduction was observed in serum bilirubin and ALT levels of MLT+MSC treated mice, compared to other groups. PCR results shown down-regulation of Bax and up-regulation of Bcl-xl and Albumin, confirm a significant therapeutic effect of MSCs+MLT on CCI4-induced liver fibrosis. From the results, it is concluded that combined therapy of MSCs and MLT show strong therapeutic effect on CCL4-induced liver fibrosis, compared with MSCs and MLT individually.

A fibrose hepática é a fase inicial de qualquer doença hepática crônica, e em sua fase final desenvolve-se para cirrose. As doenças hepáticas crônicas são uma questão de saúde global crucial e a causa de aproximadamente 2 milhões de mortes por ano em todo o mundo. A cirrose, hoje em dia, é a 11ª causa mais comum de morte globalmente. O tratamento da célula-tronco mesenquimal (MSCs) é uma maneira eletiva de tratar a doença hepática aguda e crônica. O objetivo deste estudo é melhorar o potencial terapêutico dos MSCs combinados com a melatonina (MLT) para superar a fibrose hepática induzida por CCl4 e também investigar o impacto individual da melatonina e MSCs contra o comprometimento do fígado induzido por CCl4 no modelo animal. Os ratos BALB / C fêmeas foram usados ​​como modelo de animal fibrótico de fígado induzido por CCl4. Cinco grupos de modelo animal foram feitos: Controle Negativo, Controle Positivo, CCl4 + MSCs Tratados Grupo, Grupo Tratado CCl4 + MLT e Grupo Tratado CCl4 + MSCs + MLT. MSCs cultivados da medula óssea dos ratos foram transplantados para o modelo de camundongos de fígado induzido por CCl4, individualmente, bem como em conjunto com a melatonina. Duas semanas após a administração MSCs e MLT, todos os grupos de camundongos foram sacrificados para o exame. Os resultados morfológicos e histopatológicos mostraram que a terapia combinada do MSCs + MLT mostrou impacto benéfico substancial no modelo ferido no fígado induzido pelo CCl4, em comparação com o MSCs e o MLT individualmente. A redução bioquimicamente considerável foi observada em bilirrubina sérica e níveis ALT de ratinhos tratados com MLT + MSCs, em comparação com outros grupos. Os resultados de PCR mostraram regulação negativa do BAX e regulação positiva do BCL-XL e da albumina, confirmando um efeito terapêutico significativo do MSCs + MLT na fibrose hepática induzida por CCl4. Dos resultados, conclui-se que a terapia combinada de MSCs e MLT mostram um forte efeito terapêutico na fibrose hepática induzida por CCl4, em comparação com MSCs e MLT individualmente.

Therapeutic potential of stem cell and melatonin on the reduction of CCl4-induced liver fibrosis in experimental mice model

Abstract Liver fibrosis is initial stage of any chronic liver disease and its end stage is develops into cirrhosis. Chronic liver diseases are a crucial global health issue and the cause of approximately 2 million deaths per year worldwide. Cirrhosis is currently the 11th most common cause of death globally. Mesenchymal stem cell (MSCs) treatment is the best way to treat acute and chronic liver disease. The aim of this study is to improve the therapeutic potential of MSCs combined with melatonin (MLT) to overcome CCl4-induced liver fibrosis and also investigate the individual impact of melatonin and MSCs against CCl4-induced liver impairment in animal model. Female BALB/c mice were used as CCL4-induced liver fibrotic animal model. Five groups of animal model were made; negative control, Positive control, CCl4+MSCs treated group, CCl4+MLT treated group and CCl4+MSCs+MLT treated group. Cultured MSCs from mice bone marrow were transplanted to CCl4-induced liver injured mice model, individually as well as together with melatonin. Two weeks after MSCs and MLT administration, all groups of mice were sacrificed for examination. Morphological and Histopathological results showed that combined therapy of MSCs+MLT showed substantial beneficial impact on CCl4-induced liver injured model, compared with MSCs and MLT individually. Biochemically, considerable reduction was observed in serum bilirubin and ALT levels of MLT+MSC treated mice, compared to other groups. PCR results shown down-regulation of Bax and up-regulation of Bcl-xl and Albumin, confirm a significant therapeutic effect of MSCs+MLT on CCI4-induced liver fibrosis. From the results, it is concluded that combined therapy of MSCs and MLT show strong therapeutic effect on CCL4-induced liver fibrosis, compared with MSCs and MLT individually.

Resumo A fibrose hepática é a fase inicial de qualquer doença hepática crônica, e em sua fase final desenvolve-se para cirrose. As doenças hepáticas crônicas são uma questão de saúde global crucial e a causa de aproximadamente 2 milhões de mortes por ano em todo o mundo. A cirrose, hoje em dia, é a 11ª causa mais comum de morte globalmente. O tratamento da célula-tronco mesenquimal (MSCs) é uma maneira eletiva de tratar a doença hepática aguda e crônica. O objetivo deste estudo é melhorar o potencial terapêutico dos MSCs combinados com a melatonina (MLT) para superar a fibrose hepática induzida por CCl4 e também investigar o impacto individual da melatonina e MSCs contra o comprometimento do fígado induzido por CCl4 no modelo animal. Os ratos BALB / C fêmeas foram usados como modelo de animal fibrótico de fígado induzido por CCl4. Cinco grupos de modelo animal foram feitos: Controle Negativo, Controle Positivo, CCl4 + MSCs Tratados Grupo, Grupo Tratado CCl4 + MLT e Grupo Tratado CCl4 + MSCs + MLT. MSCs cultivados da medula óssea dos ratos foram transplantados para o modelo de camundongos de fígado induzido por CCl4, individualmente, bem como em conjunto com a melatonina. Duas semanas após a administração MSCs e MLT, todos os grupos de camundongos foram sacrificados para o exame. Os resultados morfológicos e histopatológicos mostraram que a terapia combinada do MSCs + MLT mostrou impacto benéfico substancial no modelo ferido no fígado induzido pelo CCl4, em comparação com o MSCs e o MLT individualmente. A redução bioquimicamente considerável foi observada em bilirrubina sérica e níveis ALT de ratinhos tratados com MLT + MSCs, em comparação com outros grupos. Os resultados de PCR mostraram regulação negativa do BAX e regulação positiva do BCL-XL e da albumina, confirmando um efeito terapêutico significativo do MSCs + MLT na fibrose hepática induzida por CCl4. Dos resultados, conclui-se que a terapia combinada de MSCs e MLT mostram um forte efeito terapêutico na fibrose hepática induzida por CCl4, em comparação com MSCs e MLT individualmente.

Maternal obesity and its repercussions on melatonin and cortisol in breast milk and human colostrum

Introduction: scientific evidence has highlighted the role of chronobiological disruptions in promoting obesity through mechanisms involving important circadian rhythm hormones: melatonin and cortisol. These hormones are present in human colostrum and serve as crucial maternal and child protection mechanisms against obesity and childhood infections, owing to the intense interaction between mother and child during pregnancy and breastfeeding. Consequently, the melatonin and cortisol hormones present in human colostrum hold promise as potential candidates for yielding clinically applicable results and supporting future intervention strategies aimed at reducing obesity and neonatal infections. However, there is a scarcity of literature on this subject. Objective: the objective of this study is to to analyze the impact of maternal obesity on the levels and functions of melatonin and cortisol in colostrum and breast milk. Methods: a systematic review of the scientific literature was conducted following the recommendations outlined in the PRISMA protocol. Original articles published in English were searched in the PubMed, Medline, Lilacs, and Scopus databases. There were no restrictions on the publication year. Results: a total of 37 articles were identified from the searched databases. After removing duplicates and applying the inclusion and exclusion criteria, only five studies were relevant to the topic: two studies addressing melatonin and three studies analyzing cortisol. This review revealed that melatonin levels are elevated in the colostrum of obese women, and for this particular group, it has the potential to restore phagocyte activity and increase lymphocyte proliferation. Studies on cortisol have demonstrated that maternal obesity does not alter the levels of this hormone in breast milk. Conclusion: breastfeeding should be encouraged for all populations, and further original research should be conducted to elucidate the protective mechanisms of colostrum and breast milk.

Introdução: evidências científicas enfatizam que disrupções cronobiológicas podem promover a obesidade por mecanismos envolvendo ação de importantes hormônios marcadores do ritmo circadiano: a melatonina e cortisol. Estes hormônios estão presentes no colostro humano e representam importante mecanismo de proteção materno infantil frente à obesidade e infecções infantis, devido à intensa interação entre mãe e filho durante a gravidez e amamentação. Assim, os hormônios melatonina e cortisol presentes no colostro humano representam promissores candidatos para fornecer resultados com capacidade de aplicação clínica e de embasamento de futuras estratégias de intervenção com enfoque na redução da obesidade e de infecções neonatais. Entretanto, são escassos os estudos na literatura sobre o tema. Objetivo: analisar as repercussões da obesidade materna sobre os níveis e as ações da melatonina e do cortisol no colostro e leite materno. Método: foi realizada uma revisão sistematizada da literatura científica seguindo as recomendações do protocolo Prisma. Foram pesquisados artigos originais, publicados em inglês, nas bases de dados PubMed, Medline, Lilacs e Scopus. Não houve restrição quanto ao ano de publicação. Resultados: foram identificados 37 artigos nas bases de dados pesquisados, 15 artigos foram excluídos por estarem duplicados, após aplicação do critério de inclusão e exclusão apenas 5 estudos tiveram relação ao tema, sendo 2 estudos abordando sobre melatonina e 3 pesquisas que analisaram o cortisol. Esta revisão mostrou que a melatonina está elevada em colostro de obesas e para este grupo ela possui potencial de restaurar atividade de fagócitos e de elevar a proliferação de linfócitos. Os estudos sobre o cortisol ilustraram que os níveis deste hormônio no leite materno não foram alterados pela obesidade materna. Conclusão: o aleitamento materno deve ser encorajado para todos os públicos, assim como mais pesquisas originais devem ser desenvolvidas para descrever os mecanismos protetores do colostro e leite materno

Immunohistochemical evidence of melatonin protection on lung tissue during chemotherapy / Evidencia inmunohistoquímica de la protección de la melatonina en el tejido pulmonar durante la quimioterapia

SUMMARY: The present study investigated the possible protective effects of melatonin on Bleomycin, Cisplatin and etoposide (BEP) chemotherapy regimens using immunohistochemistry. Forty male Wistar rats were divided into four groups of ten as; group 1 as untreated control; group 2 as BEP group which received the three cycles of 21 days' regimen each of 0.5¥ dose levels ofBEP (bleomycin 0.75 mg/kg, etoposide 7.5 mg/kg and cisplatin 1.5 mg/kg). Rats in the group 3 (MEL group) received 10 mg/kg/day melatonin once daily. Group 4 received the melatonin (30 min before the BEP injections) and BEP as in groups 2. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) staining was used to detect cell proliferation and caspase-3, caspase-9 and Caspase-8 were detected to investigate apoptosis. PCNA immunostaining in alveolar epithelium, alveolar macrophages and bronchus was weak to moderate in BEP group. However, diffuse and strong caspase immunoreactions for caspase-3, caspase 8- and caspase-9 were detected in the bronchioles epithelium, vascular endothelium, alveolar luminal macrophages in the BEP group. PCNA and caspase immunoreactivities in MEL and Mel + BEP groups were close to the control one. The surface are in the BEP group was significantly reduced as compared to the control one ((P0.05). It can be concluded that BEP regimen can affects negatively on lung tissue and melatonin inhibits lung tissue injuries during BEP chemotherapy.

El presente estudio investigó los posibles efectos protectores de la melatonina en los regímenes de quimioterapia con bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP) mediante inmunohistoquímica. Cuarenta ratas Wistar macho se dividieron en cuatro grupos de diez: grupo 1, control sin tratar; grupo 2, quimioterapia con una dosis de 0,5x de BEP (0,75 mg/kg de bleomicina, 7,5 mg/ kg de etopósido y 1,5 mg/kg de cisplatino) con tres ciclos de 21 días cada uno. Las ratas del grupo 3 (grupo MEL) recibieron 10 mg/kg/día de melatonina una vez al día. El grupo 4 (Mel + BEP) recibió melatonina (30 minutos antes de las inyecciones de BEP) y BEP, como en los grupos 2. Se usó la tinción del antígeno nuclear de células en proliferación (PCNA) para detectar la proliferación celular y, caspasa- 3, caspasa-9 y caspasa-8 para investigar apoptosis. La inmunotinción de PCNA en el epitelio alveolar, los macrófagos alveolares y los bronquios varió de débil a moderada en el grupo BEP. Sin embargo, se detectaron inmunorreacciones difusas y fuertes para caspasa-3, caspasa 8- y caspasa-9 en el epitelio de los bronquiolos, endotelio vascular y macrófagos luminales alveolares. Las inmunorreactividades de PCNA y caspasa en los grupos MEL y Mel + BEP fueron similares a las del control. El área de superficie en el grupo BEP se redujo significativamente en comparación con el control (P0,05). Se puede concluir que la quimioterapia con BEP puede afectar negativamente al tejido pulmonar y la melatonina inhibe las lesiones durante la quimioterapia.

Time-dependent proregenerative effects of exogenous melatonin on the transected sciatic nerve / Efectos proregenerativos dependientes del tiempo de la melatonina exógena en el nervio ciático seccionado

SUMMARY: Microsurgical procedures are the treatment of choice of peripheral nerve injuries, but often fail to reach full functional recovery. Melatonin has neuroprotective actions and might be used as a possible proregenerative pharmacological support. Therefore, the aim of this study was to analyze the time-dependence of the neuroprotective effect of melatonin on the overall fascicular structures of both ends of the transected nerve. Sciatic nerve transection was performed in 34 adult male Wistar rats divided in four groups: two vehicle groups (N=7) treated intraperitoneally for 7 (V7) or 21 (V21) consecutive days with vehicle (5 % ethanol in Ringer solution) and two melatonin groups (N=10) administered intraperitoneally 30 mg/kg of melatonin for 7 (M7) or 21 (M21) consecutive days. At the end of the experiment, proximal stump neuroma and distal stump fibroma were excised and processed for qualitative and quantitative histological analysis. Intrafascicular neural structures were better preserved and the collagen deposition was reduced in the melatonin treated groups than in the vehicle groups. Myelin sheath regeneration observed through its thickness measurement was statistically significantly (p<0,05) more pronounced in the M21 (1,23±0,18 µm) vs. V21 group (0,98±0,13 µm). The mean volume density of the endoneurium was lower in both melatonin treated groups in comparison to the matching vehicle treated groups. Although not statistically different, the endoneural tube diameter was larger in both melatonin groups vs. vehicle groups, and the effect of melatonin was more pronounced after 21 days (24,97 % increase) vs. 7 days of melatonin treatment (18,8 % increase). Melatonin exerts a time-dependent proregenerative effect on nerve fibers in the proximal stump and an anti-scarring effect in both stumps.

Los procedimientos microquirúrgicos son el tratamiento de elección de las lesiones de los nervios periféricos, pero a menudo no logran una recuperación funcional completa. La melatonina tiene acciones neuroprotectoras y podría ser utilizada como un posible apoyo farmacológico proregenerativo. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue analizar la dependencia del tiempo del efecto neuroprotector de la melatonina sobre las estructuras fasciculares generales de ambos extremos del nervio seccionado. La sección del nervio ciático se realizó en 34 ratas Wistar macho adultas divididas en cuatro grupos: dos grupos de vehículo (N=7) tratados por vía intraperitoneal durante 7 (V7) o 21 (V21) días consecutivos con vehículo (5 % de etanol en solución Ringer) y dos grupos grupos de melatonina (N=10) a los que se les administró por vía intraperitoneal 30 mg/kg de melatonina durante 7 (M7) o 21 (M21) días consecutivos. Al final del experimento, se extirparon y procesaron el neuroma del muñón proximal y el fibroma del muñón distal del nervio para un análisis histológico cualitativo y cuantitativo. Las estructuras neurales intrafasciculares se conservaron mejor y el depósito de colágeno se redujo en los grupos tratados con melatonina respecto a los grupos con vehículo. La regeneración de la vaina de mielina observada a través de la medición de su espesor fue estadísticamente significativa (p<0,05) más pronunciada en el grupo M21 (1,23±0,18 µm) vs V21 (0,98±0,13 µm). La densidad de volumen media del endoneuro fue menor en ambos grupos tratados con melatonina en comparación con los grupos tratados con vehículo equivalente. Aunque no fue estadísticamente diferente, el diámetro del tubo endoneural fue mayor en ambos grupos de melatonina frente a los grupos de vehículo, y el efecto de la melatonina fue más pronunciado después de 21 días (aumento del 24,97 %) frente a los 7 días de tratamiento con melatonina (18,8 % de aumento). La melatonina ejerce un efecto proregenerativo dependiente del tiempo sobre las fibras nerviosas del muñón proximal y un efecto anticicatricial en ambos muñones.

Fisiopatología de la programación fetal y su repercusión en la salud futura / Pathophysiology of fetal programming and its impact on the future health

Resumen ANTECEDENTES: Durante la vida intrauterina, las alteraciones en el microambiente fetal causadas por desequilibrios nutricionales y metabólicos de la madre pueden dejar huellas epigenéticas y efectos persistentes en la vida adulta de su hijo que habrán de predisponerlo a enfermedades crónicas futuras. OBJETIVO: Llevar a cabo una revisión sistemática de la fisiopatología de la programación fetal y su repercusión en la salud futura del feto. METODOLOGÍA: Búsqueda en la base de datos de PubMed de artículos publicados, en los últimos 10 años, en inglés o español, con los MeSH "fetal programming"; "pathophysiology", con su correspondiente traducción. Se incluyeron artículos originales y de revisión con criterios PRISMA para revisiones sistemáticas. RESULTADOS: Se encontraron 38 artículos, y se agregaron 7 de información complementaria y sustento para la discusión. En su análisis queda clara la relación entre las condiciones fisiopatológicas reportadas de desnutrición, sub y sobrealimentación, diabetes mellitus gestacional, obesidad, resistencia a la insulina, glucocorticoides y preeclampsia con enfermedades de la infancia, adolescencia y adultez. Se encontró evidencia de disruptores endocrinos, melatonina y disbiosis con enfermedades de la infancia y vida adulta. Así mismo, la interrupción de la angiogénesis durante el desarrollo pulmonar que conduce a hipertensión arterial pulmonar y enfisema, todo ello originado por la programación fetal epigenética. Se encontraron diferencias en el patrón de metilación de placentas prematuras en comparación con las de término. CONCLUSIONES: Las anormalidades que sobrevienen durante el embarazo modifican la programación fetal y dan pie a las enfermedades que aparecerán durante la infancia, adolescencia y adultez, como consecuencia de los cambios en el patrón de metilación de los genes.

Abstract BACKGROUND: During intrauterine life, alterations in the fetal microenvironment caused by maternal nutritional and metabolic imbalances may leave epigenetic imprints and persistent effects on fetal adult life that will predispose the fetus to future chronic diseases. OBJECTIVE: To carry out a systematic review of the pathophysiology of fetal programming and its impact on the future health of the fetus. METHODOLOGY: Search in the PubMed database of articles published in the last 10 years, in English or Spanish, with the MeSH "fetal programming"; "pathophysiology", with their corresponding translation. Original and review articles with PRISMA criteria for systematic reviews were included. RESULTS: Thirty-eight articles were found, and seven were added for complementary information and support for discussion. In their analysis the relationship between the reported pathophysiological conditions of under-, under- and over-nutrition, gestational diabetes mellitus, obesity, insulin resistance, glucocorticoids and pre-eclampsia with diseases of childhood, adolescence and adulthood is clear. Evidence of endocrine disruptors, melatonin and dysbiosis was found with diseases of childhood and adulthood. Also, disruption of angiogenesis during lung development leads to pulmonary arterial hypertension and emphysema, all caused by epigenetic fetal programming. Differences were found in the methylation pattern of preterm placentas compared to term placentas. CONCLUSIONS: Abnormalities that occur during pregnancy modify fetal programming and give rise to the diseases that will appear during childhood, adolescence, and adulthood, because of changes in the methylation pattern of genes.

Influence of melatonin associated with the Bio-Gide® membrane on osteoblast activity: an in vitro Study / Influência da melatonina associada à membrana bio gide® na atividade de osteoblastos: um estudo in vitro

ABSTRACT Melatonin (MLT) is a hormone responsible for regulating several physiological processes. It has been shown that MLT can be an important mediator in bone formation and stimulation, promoting osteoblast differentiation. In clinical practice, in tissue regeneration procedures, it is necessary to use membranes or barriers, associated with biomaterials, or not. The aim of this in vitro study was to assess the effect of melatonin on the activity of osteoblastic cells, associated, or not, with a resorbable collagen membrane (Bio-Gideä). For this, mice-derived pre-osteoblastic cells MC3T3 obtained from the ATCC (American Type Culture Collection) were used. Cultured cells were subject to the following treatments: MLT with a concentration of 1mM, a Bio-Gideä membrane and a membrane associated with MLT (Bio-Gideä + MLT). Proliferation and cell viability assays and protein lysate (ELISA test) quantification for the BMP-2 protein were carried out, in periods of 72 hours, 7 days and 10 days. After analyzing the data (one-way ANOVA, alpha=5%) it was observed that when MLT was used in isolation, there was an increase in cell proliferation and viability in osteoblastic cells (p<0.05). But, when MLT was associated with resorbable membranes, there was an inverse behavior, both in terms of proliferation and viability (p<0.05). In the case of the ELISA test, no secretion of BMP-2 was detected in any of the analyzed groups. It is concluded that MLT has a stimulatory effect on osteoblasts, but, when associated with Bio-Gideä resorbable membranes, it does not show any viable action in osteoblastic cell stimulation.

RESUMO A melatonina (MLT) é um hormônio responsável pela regulação de diversos processos fisiológicos no nosso organismo. Tem sido demonstrado que a melatonina possa ser um importante mediador na formação e estimulação óssea, promovendo a diferenciação dos osteoblastos. Clinicamente, para o procedimento de regeneração tecidual, faz-se necessário a utilização de membranas ou barreiras, associadas ou não a biomateriais. Assim, o objetivo deste estudo in vitro foi avaliar o efeito da melatonina na atividade de células osteoblásticas, associada ou não a uma membrana de colágeno reabsorvível (Bio-Gide®). Para isto foram utilizadas células pré-osteoblásticas MC3T3 do ATCC (American Type Culture Collection), de camundongos. As células em cultura foram submetidas aos seguintes tratamentos: MLT na concentração de 1mM, membrana Bio Gide® e membrana associada à MLT (Bio-Gide® + MLT). Foram realizados os ensaios de proliferação e viabilidade celular e quantificação do lisado proteico (teste ELISA), para a proteína BMP-2, nos períodos de 72 horas, 7 e 10 dias. Após a análise dos dados (ANOVA um critério, alfa=5%) pode-se observar que a MLT quando utilizada sozinha, resultou em um aumento na proliferação e viabilidade celular nas células osteoblásticas (p<0,05). Entretanto, quando a MLT foi associada à membrana reabsorvível foi observado um comportamento inverso, tanto na proliferação quanto na viabilidade (p<0,05). Para o teste ELISA realizado, não houve secreção detectável de BMP-2 para nenhum grupo analisado. Conclui-se que a melatonina possui uma ação estimuladora nos osteoblastos, mas quando associada à membrana reabsorvível Bio-Gide®, não demonstra uma ação viável na estimulação de células osteoblásticas.

Regulatory aspects and evidences of melatonin use for sleep disorders and insomnia: an integrative review / Aspectos regulatórios e evidências do uso de melatonina em distúrbio do sono e insônia: uma revisão integrativa

ABSTRACT Background: Insomnia is a sleep disorder characterized by difficulty of falling asleep or maintaining sleep, which affects different age groups. Currently, melatonin is used as a therapeutic treatment in cases of insomnia in children, adults, and elderly people. Objective: To evaluate the effectiveness of melatonin in sleep disorders, its dosage, potential adverse effects, as well as labeling laws and regulations in Brazil. Methods: This integrative review was carried out using the Cochrane Library, Medline (Pubmed), and Science Direct databases. Twenty-five articles and three documents available on the Brazilian Society of Endocrinology and Metabology (SBEM) and National Health Surveillance Agency (ANVISA) websites published between 2015 and 2020 were selected to be evaluated in full. Results: It was found that in most of the selected articles the use of melatonin reduces sleep latency. The effective melatonin doses varied according to each age group, from 0.5 to 3 mg in children, 3 to 5 mg in adolescents, 1 to 5 mg in adults, and 1 to 6 mg in elderly people. Side effects are mild when taking usual doses. In Brazil, no registered drug and current regulation on the use and marketing of melatonin has been identified. Conclusion: The use of melatonin is an alternative therapy that can be used for sleeping disorders. According to the evidences found, it did not demonstrate toxicity or severe side effects, nor dependence even when administered at high doses, suggesting that it is a safe medication to treat patients of different ages suffering from sleeping disorders.

RESUMO Antecedentes: Insônia é um distúrbio do sono caracterizado por dificuldade de iniciar e manter o sono, afetando diferentes faixas etárias. Atualmente, a melatonina é utilizada no tratamento de insônia em crianças, adultos e idosos. Objetivo: Avaliar a eficácia da melatonina nos distúrbios do sono, posologia e potenciais efeitos adversos, bem como a regulamentação vigente no Brasil. Métodos: Trata-se de uma revisão integrativa, os artigos foram identificados nas bases de dados Cochrane Library, Medline (Pubmed) e Science Direct, totalizando 25 artigos, e foram selecionados três materiais disponíveis no site da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia e Agência Nacional de Vigilância Sanitária, publicados entre 2015 e 2020. Resultados: Verificou-se na maioria dos artigos selecionados que a melatonina reduz a latência do sono. Quanto as dosagens de melatonina identificou-se variação em cada faixa etária, para crianças de 0,5 a 3mg; adolescentes de 3 a 5mg; adultos de 1 a 5mg e idosos 1 mg a 6 mg demostraram serem eficazes. Em doses habituais os efeitos colaterais são leves. No Brasil, não foi identificado medicamento registrado e regulamentação vigente sobre o uso e comercialização de melatonina. Conclusão: A utilização da melatonina é uma alternativa que pode ser utilizada em distúrbios do sono. De acordo com as evidências encontradas, não demonstrou toxicidade ou efeitos colaterais severos, nem dependência mesmo em doses elevadas, sendo, portanto, segura para tratamento de pacientes desde crianças a idosos que sofrem de distúrbios do sono.

Melatonina, leptina, resistencia a la insulina e ingesta dietética durante la rotación laboral de trabajadores por turnos / Melatonin, leptin, insulin resistance and dietary intake during shift workers' rotation

Objetivo: determinar cambios y correlaciones de niveles salivales de melatonina, ingesta de alimentos, concentraciones séricas de leptina, insulina, glucosa e índice de resistencia a insulina después de siete noches de trabajo nocturno. Se han registrado mayores riesgos de padecer obesidad y diabetes en los trabajadores por turnos, así como, variaciones en las concentraciones de melatonina. Materiales y métodos: estudio exploratorio de tipo descriptivo comparativo; participaron diez hombres, vigilantes de seguridad quienes laboraban turnos diurnos de 6 a.m. a 3 p.m. y nocturnos de 10 p.m. a 6 a.m. Se determinaron variables antropométricas. Durante el último turno diurno y al finalizar el último turno nocturno se estimó la ingesta de alimentos y para medir los diferentes biomarcadores se tomaron muestras de sangre y saliva a las 7 a.m., y a continuación los sujetos recolectaron muestras de saliva a la 1 p.m., 9 p.m. y 2 a.m. Resultados: después de siete noches de trabajo, los niveles de melatonina a la 1 pm, glucemia y leptina fueron mayores, asimismo, el consumo de calorías totales aumentó a expensas de proteínas y carbohidratos. La correlación negativa entre melatonina e insulinorresistencia no fue estadísticamente significativa. Conclusiones: se confirmaron efectos del turno nocturno sobre los niveles de melatonina al día siguiente de culminada la rotación laboral. Durante el turno nocturno, los trabajadores consumieron más calorías y presentaron mayor glucemia, situaciones que incrementan la susceptibilidad a desarrollar obesidad y diabetes. Asimismo, la leptina sérica aumentó, lo que puede acrecentar el riesgo de padecer síndrome metabólico..(Au)

Objective: to determine changes and correlations of salivary melatonin levels, food intake, serum concentrations of leptin, insulin and glucose and insulin resistance index (IRI) after seven night shifts. Higher risk of obesity and diabetes and modifications in melatonin concentrations have been registered in night shift workers. Materials and Methods: ten male security guards who work day shifts from 6 a.m. to 3 p.m. and night shifts from 10 p.m. to 6 a.m. were chosen to participate in this comparative - descriptive exploratory study. Anthropometric variables from the subjects were taken. Food intake data was taken the last daily shift and after the end of the last night shift. Also blood and saliva samples were taken at 7 a.m. and saliva samples were taken at 1 p.m. 9 p.m and 2 p.m in order to determine several biochemical parameters. Results: after seven nights of work, the levels of melatonin, glycemia and leptin at 1pm were greater. Total consumption of calories increased, at the expense of proteins and carbohydrates. The negative correlation between melatonin and insulin resistance was not statistically significant. Conclusions: the effects of the night shift over melatonin levels were confirmed the day after the work shift ended. Throughout the night shift, workers consumed more calories, and had higher levels of glycemia increasing the risk of developing obesity and diabetes. Leptin level increases were also observed, which may increment the risk of suffering metabolic syndrome..(Au)

Quasi-Experimental study of effects of lighting on rest, activity and melatonin in postpartum women / Estudo Quasi-Experimental dos efeitos da iluminação no repouso, atividade e melatonina em puérperas / Estudio cuasiexperimental de los efectos de la iluminación em reposo, actividad y melatonina em mujeres posparto

ABSTRACT Objectives: to compare the parameters of the activity/rest cycle of early postpartum breastfeeding women under a controlled and uncontrolled long wavelength ray light regimen. Methods: quasi-experimental study with breastfeeding women and their babies during postnatal rooming-in, São Paulo, Brazil. Participants were allocated to either an experimental (intervention) or a comparison group. The intervention involved exposure of the woman in a controlled room with artificial long wavelength ray light at night. Each woman's level of 6-sulfatoxymelatonin at 24 hours and activity/rest times was analyzed. Results: the mean activity/rest times of women in the experimental and comparison groups were similar. The mean percentages of total load of 6-sulfatoxymelatonin during the day and night were similar (p=0.09). At 24 hours, the experimental group presented a significantly lower mean percentage of total load compared to the comparison group (p=0.04). Conclusions: women who stayed in the room with long-wavelength artificial light showed no difference in activity/rest and 6-sulfatoxymelatonin levels in the early postpartum period.

RESUMO Objetivos: comparar os parâmetros do ciclo de atividade/descanso de puérperas lactantes no início do pós-parto sob regime de iluminação com raios de comprimento de onda longo controlado e descontrolado. Métodos: estudo quase-experimental com lactantes e seus bebês em alojamento conjunto, São Paulo, Brasil. Os participantes foram alocados para grupos experimental (intervenção) ou de comparação. A intervenção consistia na exposição em uma sala controlada com iluminação artificial de raios de comprimento de onda longo à noite. Foram analisados os horários de atividade/repouso (horas) e nível de 6-sulfatoximelatonina em 24 horas. Resultados: a atividade média e os tempos de repouso das mulheres nos grupos experimental e comparação foram semelhantes. Os percentuais médios de volume total de 6-sulfatoximelatonina durante o dia e a noite foram semelhantes (p=0,09). Em 24 horas, o grupo experimental apresentou percentual médio significantemente menor de volume total em relação ao grupo comparação (p=0,04). Conclusões: as mulheres que permaneceram no quarto com luz artificial de comprimento de onda longa não apresentaram diferenças nos níveis de atividade/repouso e 6-sulfatoximelatonina no início do período pós-parto.

RESUMEN Objetivos: comparar parámetros del ciclo actividad/descanso en madres lactantes en posparto temprano bajo régimen lumínico de rayos de longitud de onda larga controlado y no controlado. Métodos: estudio cuasiexperimental con madres lactantes y sus bebés, São Paulo, Brasil. Las participantes fueron asignadas a grupos experimental (intervención) y comparación, consistente en exposición en habitación controlada con luz artificial de rayos de longitud de onda larga durante la noche. Se analizaron tiempos de actividad/descanso (horas) y nivel de 6-sulfatoximelatonina a las 24 horas. Resultados: actividad media y tiempos de descanso fueron similares en grupos comparación e intervención. Porcentajes promedio de volumen total de 6-sulfatoximelatonina durante día y noche resultaron similares (p=0,09). A las 24 horas, el grupo intervención presentó porcentaje promedio de volumen total significantemente menor comparado con grupo comparación (p=0,04). Conclusiones: las mujeres expuestas a luz artificial de longitud de onda larga no mostraron diferencias en niveles actividad/descanso y 6-sulfatoximelatonina durante el posparto temprano.

Histomorphometric and immunohistochemical evaluation of the frontal cerebral cortex in diabetic rats after treatment with melatonin / Avaliação histomorfométrica e imuno-histoquímica do córtex cerebral frontal em ratos diabéticos após o tratamento com melatonina

The central nervous system is vulnerable to complications caused by diabetes. These complications lead to increased oxidative stress in the brain, resulting in damage to the cerebral cortex, among other regions. Insulin and hypoglycemic agents are still the most widely used treatments. However, current research with an experimental model of diabetes suggests the use of antioxidants, such as melatonin. Thus, we tested the hypothesis that exogenous melatonin may decrease or prevent the effects of diabetes in the frontal cortex of the rat brain. Fifty albino rats were allocated into five groups: GC = rats without diabetes induction, GD = diabetic rats induced by streptozotocin, GDM = streptozotocin-induced and melatonin-treated diabetic rats, GDI = diabetic rats induced by streptozotocin and treated with insulin, GDMI = diabetic rats induced by streptozotocin and treated with melatonin and insulin simultaneously. Diabetes was induced by intraperitoneal administration of streptozotocin (60mg/kg). Insulin (5U/day) was administered subcutaneously and melatonin (10mg/kg) by drinking water; both treatments last days after. We analyzed animals' weight, the cytokines IL-6 and TNF-α, apoptosis, glycogen, and did morphometry and histopathology of the frontal cortex were analyzed. The results showed that the cerebral cortex of the diabetic animals presented axonal degeneration, reduced number of neurons in the cortex, reduced glycogen, increased IL-6 and TNF-α expression, high apoptotic index, and reduced animal weight and the brain. Treatment with melatonin associated or not with insulin prevented such effects. Thus, we conclude that melatonin associated with insulin may be an alternative for avoiding the impact of diabetes in the brain's frontal cortex.(AU)

O sistema nervoso central é vulnerável a complicações originadas pelo diabetes estresse oxidativo no cérebro e resultando em lesões no córtex cerebral, dentre outras regiões. A insulina e hipoglicemiantes ainda são os tratamentos mais utilizados, entretanto, pesquisas atuais com modelo experimental do diabetes sugerem a utilização de antioxidantes como, por exemplo, a melatonina. Assim, testamos a hipótese de que a melatonina exógena pode diminuir ou prevenir os efeitos do diabetes no córtex frontal do cérebro de ratos. Foram utilizados 50 ratos albinos, divididos em 5 grupos: GC = ratos sem indução ao diabetes, GD = ratos induzidos ao diabetes pela estreptozotocina, GDM = ratos induzidos ao diabetes pela estreptozotocina e tratados com melatonina, GDI = ratos induzidos ao diabetes pela estreptozotocina e tratados com insulina, GDMI = ratos induzidos ao diabetes pela estreptozotocina e tratados com melatonina e insulina simultaneamente. O diabetes foi induzido pela administração intraperitoneal de estreptozotocina (60mg/kg). A insulina (5U/dia) foi administrada por via subcutânea e a melatonina (10mg/kg) pela água de beber. Ambos tratamentos foram realizados durante 30 dias após a indução. Foram analisados o peso dos animais, do cerebro, as citocinas IL-6 e TNF-α, apoptose, glicogênio, além da morfometria e histopatologia do córtex frontal. Os resultados mostraram que o córtex cerebral dos animais diabéticos apresentou degeneração axonal, redução do número de neurônios no córtex, redução do glicogênio, aumento da expressão do IL-6 e TNF-α, elevação do índice apoptótico, além da redução do peso dos animais e do cérebro. O tratamento com melatonina associada ou não a insulina preveniu tais efeitos. Assim, concluímos que a melatonina associada ou não a insulina pode ser uma alternativa na prevenção dos efeitos do diabetes no córtex frontal do cérebro.(AU)

Effects of melatonin against thioacetamide-induced testicular toxicity in rats / Efectos de la melatonina contra la toxicidad testicular inducida por tioacetamida en ratas

SUMMARY: This study aimed to investigate the changes in testis tissue of thioacetamide-induced rats and the effect of melatonin on these changes. Thirty-five male Wistar Albino rats were divided into five groups. Group I; Control (n=7), Group II; Melatonin (Mel) (10 mg/kg) a single dose (i.p)(n=7), Group III; Thioacetamide (TAA) (300 mg/kg) (i.p) 2 times with 24 hour intervals (n=7), Group IV; TAA (300 mg/kg) was administered at 24-hour intervals, afterwards of 10 mg/kg single dose of Mel (n=7), Group V; Mel was administered 10 mg/kg a single dose 24 hours before the administration of TAA (n=7). Testis was evaluated histologically, immunohistochemically (Heat Shock Proteins (HSP) 70 and 90), blood serum testosterone, total antioxidant status(TAS) and total oxidant status(TOS) in tissue. The tissue sections of Group III decreased seminiferous tubule diameters, and germinal epithelium spills were observed. HSP70 and HSP90 expressions were increased. There wasn't a statistically significant change in testosterone levels among the groups. While TAS levels decreased in Group III compared to control, TOS levels didn't change. HSP70 and HSP90 decreased in groups with Mel-treated. Mel was found to have both protective and therapeutic effects. According to our results, the therapeutic effect of Mel in thioacetamide-induced acute testicular injury is greater than its protective effect.

RESUMEN: Este estudio tuvo como objetivo investigar los cambios en el tejido testicular de ratas inducidas por tioacetamida y el efecto de la melatonina en estos cambios. Treinta y cinco ratas macho Wistar Albino se dividieron en cinco grupos. Grupo I; Control (n = 7), Grupo II; Melatonina (Mel) (10 mg / kg) una dosis única (i.p) (n = 7), Grupo III; Tioacetamida (TAA) (300 mg / kg) (i.p) 2 veces con intervalos de 24 horas (n = 7), Grupo IV; TAA (300 mg / kg) se administró a intervalos de 24 horas, luego de una dosis única de 10 mg / kg de Mel (n = 7), Grupo V; Mel recibió 10 mg / kg de una dosis única 24 horas antes de la administración de TAA (n = 7). Los testículos se evaluaron histológicamente, inmunohistoquímicamente (proteínas de choque térmico (PCT) 70 y 90), testosterona en suero sanguíneo, estado antioxidante total (EAT) y estado oxidante total (EOT) en el tejido. En secciones de tejido del Grupo III se observó disminución de los diámetros de los túbulos seminíferos y derrames en el epitelio germinal. Se aumentaron las expresiones HSP70 y HSP90. No hubo un cambio estadísticamente significativo en los niveles de testosterona entre los grupos. Mientras que los niveles de EAT disminuyeron en el Grupo III en comparación con el control, los niveles de EOT no cambiaron. HSP70 y HSP90 disminuyeron en los grupos tratados con Mel. Se descubrió que Mel tenía efectos protectores y terapéuticos. Según nuestros resultados, el efecto terapéutico de Mel en la lesión testicular aguda inducida por tioacetamida es mayor que su efecto protector.

Melatonin has a stimulatory effect on osteoblasts by upregulating COL-I and OPN expression/secretion / Melatonina tem efeito estimulador em osteoblastos, pela regulação positiva da expressão/secreção de COL-I e OPN

ABSTRACT Melatonin (MLT) is a potential signaling molecule in the homeostasis of bone metabolism and may be an important mediator of bone formation and stimulation. The aim of this in vitro study was to evaluate the effect of MLT on the viability, mRNA/protein expression and mineralization of pre-osteoblastic cells. The concentrations 5, 2.5, 1, 0.1 and 0.01 mM MLT were tested on pre-osteoblastic cells (MC3T3) compared to control (no MLT), evaluating proliferation and cell viability (C50), gene expression (RT-PCR) and secretion (ELISA) of COL-I and OPN at 24h, 48h and 72h, and the formation of mineral nodules (alizarin red and fast red) after 10 days of treatment. MLT at 5 and 2.5 mM proved to be cytotoxic (C50), so only 0.01, 0.1 and 1 mM were used for the subsequent analyses. OPN mRNA expression increased with MLT at 0.1 mM - 1 mM, which was followed by increased secretion of OPN both at 24h and 72h compared to the remaining groups (p <0.05). COL-I mRNA and COL-1 secretion followed the same pattern as OPN at 0.1 mM MLT at 72h of treatment (p <0.05). Regarding mineralization, all MLT doses (except 1mM) caused an increase (p <0.05) in the formation of mineral nodules compared to the control. Melatonin at 0.01mM - 1mM had a stimulatory effect on osteoblasts by upregulating COL-I and OPN expression/ secretion and mineralization, thereby fostering osteogenesis.

RESUMO A melatonina (MLT) é uma molécula potencial de sinalização na homeostase do metabolismo ósseo e pode ser um importante mediador da formação e estimulação óssea. O objetivo deste estudo in vitro foi avaliar o efeito da MLT na viabilidade, na expressão do mRNA da proteína e mineralização de células préosteoblásticas. As concentrações de MLT 5, 2,5, 1, 0,1 e 0,01 mM foram testadas em células pré-osteoblásticas da linhagem MC3T3 em comparação ao controle (sem MLT), avaliando a proliferação e a viabilidade celular (C50), expressão gênica (rtPCR) e secreção (Elisa) de Colágeno tipo 1 (COL-I) e osteopontina (OPN) às 24, 48 e 72 horas, além da formação de nódulos minerais por meio do teste vermelho de Alizarina fast red após 10 dias de tratamento. MLT a 5 e 2,5 mM provou ser tóxico (C50). Portanto, as concentrações de 0,01, 0,1 e 1 mM foram utilizadas para as análises subsequentes. A expressão do mRNA da OPN aumentou com MLT a 0,1 mM-1mM, seguida pela secreção aumentada de OPN às 24 e 72 horas em comparação aos demais grupos (p<0,05). O mRNA de COL-I e a secreção de COL-I seguiram o mesmo padrão do OPN a 0,1 mM de MLT em 72 horas de tratamento (p<0,05). Em relação à mineralização, todas as doses de MLT (exceto 1mM) causaram aumento (p<0,05) na formação de nódulos minerais em comparação ao controle. A MLT na concentração entre 0,01mM a 1 mM teve um efeito estimulador sobre os osteoblastos, ao regular positivamente a expressão e secreção de COL-I e OPN, além da mineralização, favorecendo a osteogênese.

Efectos del tratamiento antioxidante en la activación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal inducida por el consumo de dietas ricas en sacarosa / Effects of antioxidant treatment on the activation of the hipotalamo-hipofiso-adrenal axis induced by the consumption of sucrose rich diets

Introducción: dados los efectos pleiotrópicos de los glucocorticoides (GCs) sobre el metabolismo, los niveles excesivos y sostenidos de GCs circulantes tienen efectos deletéreos e incrementan la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Objetivos: estudiar el efecto de la terapia antioxidante (con ácido lipoico o melatonina) sobre la hiperactivación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) en animales alimentados con dieta rica en sacarosa (DRS). Materiales y métodos: se evaluó la actividad del eje HHA y se determinaron parámetros hormonales, de estrés oxidativo y de inflamación en la adenohipófisis de animales tratados con DRS durante tres semanas. Resultados: los animales del grupo DRS mostraron mayores niveles circulantes de hormona adrenocorticotropa (ACTH, por sus siglas en inglés) y corticosterona. En paralelo se detectó un aumento en la expresión del polipéptido precursor (proopiomelanocortina, POMC) y de ACTH en la adenohipófisis, donde también se observó un aumento de lipoperóxidos y proteínas nitradas en tirosina (daño oxidativo), un mayor número de macrófagos tisulares y un incremento en la producción de IL-1beta. El tratamiento antioxidante previno los cambios en estos parámetros. En particular la melatonina también normalizó la actividad del eje HHA y la expresión hipofisaria de POMC. Conclusiones: la sobrecarga metabólica inducida por la administración de DRS genera daño oxidativo e inflamación en la adenohipófisis. La activación de los macrófagos tisulares producida en consecuencia podría impactar sobre los corticotropos hipofisarios e inducir su hiperfunción. La melatonina podría utilizarse como herramienta terapéutica para normalizar la actividad del eje HHA en modelos de obesidad por dieta.

Introduction: given the pleiotropic effects of glucocorticoids (GCs) on metabolism, excessive and sustained levels of circulating GCs, have deleterious effects and increase cardiovascular morbidity and mortality. Objectives: to study the effect of antioxidant therapy on hyperactivation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in animals fed a sucrose-rich diet (SRD). Materials and methods: the activity of the HPA axis was evaluated and hormonal, oxidative stress and inflammation parameters were determined in the adenohypophysis of animals treated with SRD for trhee weeks. Results: animals from the SRD group showed higher circulating levels of adrenocorticotropic hormone (ACTH) and corticosterone. In parallel, an increase in the expression of the polypeptide precursors, POMC and ACTH were detected in the adenohypophysis. We also observed an increase in lipoperoxides and proteins nitrated in tyrosine (oxidative damage), a greater number of tissue macrophages and an increase in the production of IL-1beta. Antioxidant treatment prevented all these changes. In particular, melatonin also normalized the activity of the HPA axis and pituitary expression of POMC. Conclusions: the metabolic overload induced by the administration of SRD generates oxidative damage and inflammation in the adenohypophysis. Activation of tissue macrophages could affect, in turn, pituitary corticotrophs inducing their activation. Melatonin could be used as a therapeutic tool to normalize the activity of the HPA axis in diet obesity models.

Campo magnético ambiental en una Unidad de Terapia Intensiva Neonatal. Importancia de su verificación / Environmental magnetic field in a Neonatal Intensive Care Unit. A relevant verification

Los neonatos pretérminos nacen con inmadurez en los órganos, lo que lleva al compromiso del sistema inmunológico. Los campos electromagnéticos afectan la producción de melatonina a niveles bajos de exposición. Estos niños necesitan equipamiento médico las 24 horas del día para su recuperación, por lo que están expuestos a los campos magnéticos durante todo el tiempo que se encuentren en la Unidad de Terapia Intensiva. El objetivo fue medir los niveles de campo magnético que se generan alrededor de cada una de las incubadoras utilizando un gaussímetro y comparar los resultados con las recomendaciones de la Comisión Internacional para la Protección contra las Radiaciones No Ionizantes de 2010 y la norma de la International Electrotechnical Commission (IEC) IEC 60601-1-2:2004. En 11 neonatos internados, los valores de radiación se encontraban dentro de los recomendados, pero existía interferencia electromagnética por problemas de disposición de los equipos en el área.

Preterm infants are born with immature organs, thus affecting the immune system. Electromagnetic fields influence melatonin production with low exposure levels. These infants require medical equipment 24/7 to recover, so they are constantly exposed to magnetic fields during their stay in the Intensive Care Unit. Our objective was to measure magnetic field levels generated around each incubator using a gauss meter and compare our results to the 2010 recommendations by the International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection and the IEC 60601-1-2:2004 standard by the International Electrotechnical Commission (IEC). Among 11 hospitalized newborn infants, radiation was found within the recommended limits, but there was electromagnetic interference resulting from medical equipment layout problems in the unit.

Melatonin and organ transplantation: what is the relationship?

SUMMARY Melatonin has anti-inflammatory and antioxidant properties that can influence tissue growth and apoptosis. This aspect may influence the success of organ transplantation. OBJECTIVE To evaluate the relationship between melatonin and organ transplantation. METHODS A systematic review was performed in PubMed databases using the search terms: "melatonin physiology" or "melatonin therapy" and "transplant pharmacology" or "transplant physiology" or "transplant therapy" or "Transplant therapy". Experiments on the organs of the reproductive system were not included. After analysis, five articles were selected after reading the title and abstract of 50 manuscripts. The works were divided into two aspects: a) analysis of the influence of the organ transplantation procedure on melatonin production; b) action of melatonin on organ transplantation. RESULTS The cardiac transplantation surgical procedure, immunosuppression, and graft did not influence melatonin secretion in rodents, but there was a significant reduction of melatonin in the renal transplantation procedure in patients with renal insufficiency. Melatonin administration in experimental models decreased rejection and improved transplant success. CONCLUSION Studies show that melatonin can reduce organ and species dependence, and the use of melatonin decreases graft rejection.

RESUMO A melatonina tem propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes que podem influenciar o crescimento e a apoptose dos tecidos. Esse aspecto pode influenciar o sucesso do transplante de órgãos. OBJETIVO Avaliar a relação entre a melatonina e o transplante de órgãos. MÉTODO A revisão sistemática foi realizada nas bases de dados do PubMed, usando os termos de pesquisa: "fisiologia da melatonina" ou "terapêutica da melatonina" e "farmacologia do transplante" ou "fisiologia do transplante" ou "terapêutica do transplante" ou "terapia do transplante". Não foram incluídos os experimentos sobre os órgãos do sistema reprodutivo. Após análise, cinco artigos foram selecionados após a leitura do título e do resumo de 50 manuscritos. Os trabalhos foram divididos em duas vertentes: a) análise da influência do procedimento de transplante de órgão na produção de melatonina; b) ação da melatonina sobre o transplante de órgãos. RESULTADOS O procedimento cirúrgico do transplante cardíaco, a imunossupressão e o enxerto não influenciaram a secreção de melatonina em roedores, mas houve redução significante da melatonina nos casos do procedimento de transplante renal em pacientes com insuficiência renal. A ministração de melatonina em modelos experimentais diminuiu a rejeição e melhorou o sucesso de transplante. CONCLUSÃO Os estudos mostram que a melatonina pode reduzir a dependência da espécie e do órgão e que o emprego da melatonina diminui a rejeição do órgão.

Efeitos da melatonina na via insulínica e inflamatória de ratos com periodontite apical / Effects of melatonin on the insulin signaling and inflammatory pathways of rats with apical periodontitis

A relação entre processos inflamatórios orais e saúde sistêmica vem se tornando um aspecto de grande interesse da comunidade médica e odontológica, visto que o número de publicações sobre este tema aumentou consideravelmente nos últimos anos. A periodontite apical (PEA) é uma inflamação oral associada ao aumento de citocinas pró-inflamatórias que podem atuar de forma local e sistêmica. Além disso, possui associações com outras doenças, tais como a síndrome metabólica e Diabetes Mellitus. Estudos do nosso laboratório demonstraram que a PEA em ratos ocasiona resistência insulínica (RI) e alterações no sinal insulínico. Sabe-se que a melatonina (MEL) melhora a RI. Nesse sentido, hipotetizamos que a suplementação de MEL em ratos com PEA poderia prevenir ou diminuir a RI encontrada nestes animais. Considerando-se os efeitos regulatórios da MEL sobre processos inflamatórios, se faz relevante avaliar a influência da suplementação de MEL sobre um processo inflamatório localizado como a PEA. Portanto, o presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos da suplementação da MEL na RI, na via insulínica e inflamatória, nas concentrações plasmáticas de citocinas inflamatórias e no perfil lipídico em ratos com PEA. Para tanto, 72 ratos Wistar foram distribuídos em 4 grupos: a) controle (CN); b) controle suplementado com MEL (CNMEL); c) PEA (PEA); d) PEA suplementado com MEL (PEAMEL). As PEA foram induzidas aos 60 dias de idade pela exposição da polpa dentária dos primeiros e segundos molares direitos (superiores e inferiores) ao ambiente oral. Após a indução das PEA, foi iniciada a suplementação com MEL (5 mg/kg) por via oral (diluída em água de beber) por 60 dias. Ao término do tratamento foram analisados os seguintes parâmetros: 1) glicemia; 2) insulinemia; 3) resistência à insulina (HOMA-IR); 4) grau de fosforilação em tirosina da pp185 e em serina da Akt em músculo sóleo (MS) e extensor digital longo (EDL); 5) grau de fosforilação de IKKα/ß e JNK em MS e EDL; 6) concentrações plasmáticas de citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-6, IL-1ß e IL-10); 7) perfil lipídico (colesterolemia e triacilgliceridemia). As análises estatísticas foram realizadas por análise de variância de dois ou três fatores seguida pelo teste de Bonferroni. As diferenças entre os grupos foram consideradas significantes quando p < 0,05. Os resultados demonstraram que a PEA em ratos promoveu: 1) RI; 2) dislipidemia; 3) aumento das concentrações de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6 e IL-1ß); 4) aumento do grau de fosforilação de IKKα/ß em MS e EDL; 5) diminuição da concentração da citocina anti-inflamatória IL-10; 6) prejuízo no sinal insulínico (grau de fosforilação da pp185 em tirosina e Akt em serina) em MS. A suplementação com MEL em ratos com PEA melhorou a sensibilidade insulínica, diminuiu as concentrações de VLDL, TG, TNF-α e IL-1ß, aumentou IL-10 e alterou o sinal insulínico em MS e o grau de fosforilação de IKKα/ß em MS e EDL. Esses resultados demonstraram que a MEL é um potente tratamento adjuvante para melhorar a sensibilidade insulínica, dislipidemia e alterações nas vias de sinalização insulínica e inflamatória promovidas pela PEA. Além disso, o impacto da PEA na saúde geral também foi demonstrado(AU)

The relationship between oral inflammatory processes and systemic health has become an aspect of great interest to the medical and dental community, since the number of publications on this topic has increased considerably in recent years. Apical periodontitis (PEA) is an oral inflammation associated with an increase in proinflammatory cytokines that can act locally and systemically. In addition, it has associations with other diseases, such as metabolic syndrome and Diabetes Mellitus. Studies in our laboratory have shown that PEA in rats causes insulin resistance (IR) and changes in insulin signal. Melatonin (MEL) is known to improve IR. In this sense, we hypothesized that the supplementation of MEL in rats with PEA could prevent or decrease the IR found in these animals. Considering the regulatory effects of MEL on inflammatory processes, it is important to assess the influence of MEL supplementation on a localized inflammatory process such as PEA. Therefore, the present study aimed to verify the effects of MEL supplementation on IR, on the insulin and inflammatory pathways, on the plasma concentrations of inflammatory cytokines and on the lipid profile in rats with PEA. For that, 72 Wistar rats were divided into 4 groups: a) control (CN); b) control supplemented with MEL (CNMEL); c) PEA (PEA); d) PEA supplemented with MEL (PEAMEL). PEA were induced at 60 days of age by dental pulp exposure of the first and second right molars (upper and lower) to the oral environment. After PEA induction, supplementation with MEL (5 mg/kg) orally (diluted in drinking water) for 60 days was initiated. At the end of treatment, the following parameters were analyzed: 1) glycemia; 2) insulinemia; 3) insulin resistance (HOMA-IR); 4) phosphorylation status of pp185 tyrosine and Akt serine in soleus (SM) and extensor digitorum longus (EDL) muscles; 5) phosphorylation status of IKKα/ß and JNK in SM and EDL; 6) plasma concentrations of inflammatory cytokines (TNF-α, IL-6, IL-1ß and IL-10); 7) lipid profile (cholesterolemia and triacylglyceridemia). The statistical analysis were performed by analysis of variance of two or three factors followed by the Bonferroni test. Differences between groups were considered significant when p < 0,05. The results demonstrated that the PEA in rats promoted: 1) IR; 2) dyslipidemia; 3) increased plasma concentrations of pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-6 and IL-1ß); 4) increased phosphorylation status of IKKα/ß in SM and EDL; 5) decreased concentration of the anti-inflammatory cytokine IL-10; 6) impaired in the insulin signal (phosphorylation status of pp185 tyrosine and Akt serine) in SM. MEL supplementation in rats with PEA improved insulin sensitivity, decreased concentrations of VLDL, TG, TNF-α and IL-1ß, increased IL-10 and changed the insulin signal in SM and the phosphorylation status of IKKα/ß in SM and EDL. These results demonstrated that MEL is a potent adjuvant treatment to improve insulin sensitivity, dyslipidemia and changes in the insulin signaling and inflammatory pathways promoted by PEA. In addition, the impact of PEA on general health has also been demonstrated(AU)

Influência das suplementações de ômega-3 e melatonina sobre a resposta tecidual de diferentes cimentos endodônticos / The influence of the supplementation of Omega 3 and melatonin on tissue response of different endodontic sealers

O objetivo deste estudo foi avaliar a influência das suplementações de ômega-3 e melatonina sobre a resposta tecidual de cimentos endodônticos. Foram utilizados 72 ratos Wistar alocados em 3 grupos principais: ratos controle tratados com água (TA), ratos tratados com ômega-3 (TO) e ratos tratados com melatonina (TM). Em cada rato foram implantados 4 tubos de polietileno, sendo 1 tubo vazio para controle, e os demais contendo um dos cimentos endodônticos: Sealapex®, AH Plus® e Endofil®. Os períodos de avaliação foram de 5, 15 e 30 dias (n=8/tempo). Após eutanásia, os tubos foram removidos e processados para análise microscópica. A inflamação foi avaliada em coloração de H.E. e técnica imunohistoquímica para IL-6 e TNF-α, o colágeno pela coloração de Picrosírios red e a deposição de cálcio, pela técnica de von Kossa e luz polarizada. A estatística foi realizada de acordo com cada tipo de análise, com nível de significância de 5% (p <0,05) e considerando cada tipo de suplementação comparado ao controle. Podese observar infiltrado inflamatório reduzido com o tempo e de menor intensidade nos grupos TO ou TM comparado a TA, assim como a imunomarcação para IL-6 e TNF-α. O cimento Sealapex induziu menor inflamação aos 30 dias, tanto em TO quanto em TM. Em relação ao colágeno, foi observado maior expressão de fibras imaturas no grupo TO aos 15 e 30 dias, entretanto, no grupo TM, foi observado maior quantidade de fibras maduras aos 5 dias, ambos comparados a TA. O cimento Sealapex foi único a apresentar marcação positiva para cálcio e cristais de calcita birrefringentes à luz polarizada, independente das suplementações. Pode-se concluir que a suplementação com ômega-3 ou melatonina modularam a inflamação, diminuindo o infiltrado inflamatório e a imunomarcação de IL-6 e TNF- α, estimularam o reparo tecidual e não influenciaram no processo de deposição de cálcio(AU)

The aim of this study was to evaluate the influence of omega-3 and melatonin supplements on the tissue response of endodontic sealers. 72 Wistar rats were allocated in 3 main groups: control rats treated with water (TW), rats treated with omega-3 (TO) and rats treated with melatonin (TM). In each rat, 4 polyethylene tubes were implanted, 1 empty tube for control, and the others containing one of the endodontic sealers: Sealapex®, AH Plus® and Endofil®. The evaluation periods were of 5, 15 and 30 days (n = 8 / time). After euthanasia, the tubes were removed and processed for microscopic analysis. Inflammation was evaluated in H.E. staining and immunohistochemical technique for IL-6 and TNF-α, collagen by Picrosírios red staining and calcium deposition by von Kossa and polarized light technique. Statistics were performed according to each type of analysis, with a significance level of 5% (p <0.05) and considering each type of supplementation compared to the control. It is possible to observe a reduced inflammatory infiltrate over time and less intensity in the TO or TM groups compared to TW, as well as the immunolabeling for IL-6 and TNF-α. Sealapex sealer induced less inflammation at 30 days, both in TO and TM. Regarding collagen, a greater expression of immature fibers was observed in the TO group at 15 and 30 days, however, in the TM group, a greater amount of mature fibers was observed at 5 days, both compared to TW. Sealapex sealer was the only one to present positive marking for calcium and birefringent calcite crystals under polarized light, regardless of supplementation. It can be concluded that supplementation with omega-3 or melatonin modulated the inflammation, reducing the inflammatory infiltrate and the immunolabeling of IL-6 and TNF-α, they stimulated tissue repair and did not influence the calcium deposition process(AU)

Efficacy of Cognitive Behavioral Therapy for Habit Modification and Drug Adherence in Obesity / Eficacia de la Terapia Cognitivo Conductual para Modificación de Hábitos y Adherencia Farmacológica en Obesidad

Abstract The obesity is a global health problem, also it is increasing in adults and pediatric population, reducing life quality. Treatment must be interdisciplinary with elements of behavior modification on self-control, habit modifications, support networks and highlighting to adherence. Cognitive behavioral therapy, specifically on problem solving model, is efficient in treatment of anthropometric control, metabolic and behavioral indicators. Methods: Quasi-experimental, comparative, clinical and randomized study, n=100 adults of both sexes with an exogenous obesity diagnostic. The intervention was performed with an interdisciplinary treatment of cognitive behavioral therapy on problem solving model and 3mg. (0-0-1) of melatonin (50 subjects), comparing it with a group that only received the treatment by melatonin 3mg. (0-0-1) (50 subjects) per 8 months; the anthropometry and blood biochemical values (glucose, triglycerides, HDL and LDL) was evaluated after and before; dropout rate and adherence to the drug was evaluated every month. A bioimpedance machine was used. Results: The analysis demonstrated in eight months that the problem solving model with melatonin group got an adherence average of 80% (p= .05); in comparison with melatonin group that showed an average of 48% (p= .05). Relating to anthropometry and blood biochemical values, problem solving model and melatonin group got better effectiveness (p= .05). Conclusions Cognitive behavioral therapy combined with melatonin, was more effective in anthropometric indicators, blood chemistry and mainly in adherence, confirming the importance of the incursion of effective psychological techniques that contribute to the management of obesity.

Resumen La obesidad es un problema de salud que aumenta en la población, reduciendo la calidad de vida. El tratamiento debe de ser interdisciplinario, que incluya autocontrol de ingesta alimentaria, modificación de hábitos, redes de apoyo y manejo de adherencia. La terapia cognitiva conductual específicamente el modelo en solución de problemas es eficaz en el manejo de antropometría, indicadores metabólicos y conductuales, sin embargo no hay evidencia de su impacto en adherencia farmacológica. Método: estudio cuasiexperimental, comparativo, aleatorio simple y clínico. Participaron 100 adultos de ambos sexos con diagnóstico de obesidad exógena. Se aplicó intervención basada en el modelo en solución de problemas combinado con 3 mg. (0-0-1) de melatonina (50 sujetos), comparándola con un grupo que solo recibió melatonina 3 mg. (0-0-1) (50 sujetos) durante 8 meses; se evaluó antropometría (IMC y porcentaje de grasa), química sanguínea (glucosa, triglicéridos, HDL y LDL), tasa de abandono y adherencia al fármaco mensualmente. Se utilizó báscula de bioimpedancia. Resultados. El grupo de terapia y melatonina obtuvo un promedio de adherencia del 80% (p = .05); en comparación con el grupo de melatonina que mostró un promedio de 48% (p = .05). En la antropometría y química sanguínea, este grupo mostró mayor eficacia (p = .05). Conclusiones. La terapia cognitivo conductual combinada con melatonina, fue más efectiva en indicadores antropométricos, de química sanguínea y principalmente en adherencia, lo que confirma la importancia de la incursión de técnicas psicológicas efectivas que coadyuven en el manejo de obesidad.

La melatonina y su rol en los procesos inflamatorios / Melatonin and its role in inflammatory processes

La melatonina es una hormona neuroendocrina pleiotrópica, producida principalmente por la glándula pineal que regula el ritmo circadiano, es antiinflamatoria, inmunomoduladora, neuroprotectora, antioxidante. Se realizó una revisión sobre el tema empleando artículos de libre acceso en la base de datos Pubmed en el período de enero del 2013 a septiembre del 2018 con el objetivo de describir el rol de esta biomolécula en algunas enfermedades autoinmunes y reumatológicas, así como en otros procesos inflamatorios agudos y crónicos. La melatonina ha demostrado acciones favorables cuando se administra en enfermedades como la esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo l, cáncer. No obstante, puede empeorar las crisis en la artritis reumatoide(AU)

Melatonin is a pleiotropic neuroendocrine hormone, produced mainly by the pineal gland that regulates the circadian rhythm, is anti-inflammatory, immunomodulatory, neuroprotective, antioxidant. A review on the subject was performed using articles of free access in the Pubmed database from January 2013 to September 2018 with the aim of describing the role of this biomolecule in some autoimmune and rheumatological diseases, as well as in other acute and chronic inflammatory processes. Melatonin has shown favorable actions when it is administered in diseases such as multiple sclerosis, diabetes mellitus type I, cancer. However, it can worsen crises in rheumatoid arthritis(AU)